Né de parents jamaïcains, Busta Rhymes grandit à Brooklyn avant de déménager, à l'âge de douze ans, à Long Island1.Il fait d'abord partie du groupe Leaders of the New School avec qui il sort deux albums en 1991 et 1993 sur le labelElektra Records. Il se fait ensuite rapidement un nom dans la communauté du hip-hop avec son premier album solo, The Coming, sorti en 1996, incluant le tubeWoo-Hah! Got You All in Check.
L'album suivant, When Disaster Strikes..., publié en 1997 et comprenant les singlesPut Your Hands Where My Eyes Could See et Dangerous, est particulièrement réussi et se vend très bien.
En 2000 sort Anarchy, son quatrième album solo. L'album ne rencontre pas un énorme succès. Par ailleurs, Busta Rhymes quitte Elektra Records pour J Records.
En 2001, il sort un nouvel album intitulé Genesis. Le succès rencontré est à la hauteur de son tube, Break Ya Neck, dont la rapidité du flow est remarquable. Genesis contient aussi Shut Em Down 2002, produit par Pete Rock, et Pass the Courvoisier, et est produit par des noms de renommée mondiale comme Dr. Dre, The Neptunes ou encore J Dilla.
En 2002, Busta Rhymes sort son sixième album It Ain't Safe No More. Le premier single extrait, Make It Clap, rencontre un immense succès, surtout après un remix avec Sean Paul. Le second, I Know What You Want avec Mariah Carey, est lui aussi très populaire.
En , il sort, avec le DJ Mick Boogie, une mixtape en hommage au producteur décédé en février 2006, J Dilla. La mixtape, intitulée Dillagence, est composée de morceaux enregistrés sur des instrumentales produites par Dilla mais que Busta n'avait jamais utilisées. J Dilla avait collaboré avec Busta Rhymes dès les débuts en solo de ce dernier et remixant son tube Woo-Hah! Got You All in Check en 1996 et en participant ensuite à tous ses albums.
En 2008, Bus-A-Bus devait sortir son huitième opus solo. Au départ intitulé Before Hell Freezes Over However puis Blessed, il s'intitule finalement Back on My B.S.. L'album, repoussé de nombreuses fois, sort finalement en . Le premier single est Arab Money produit par et avec Ron Browz. La sortie de l'album avait été contrariée par le changement de label du rappeur : en septembre 2008, il avait quitté Aftermath/Interscope après une brouille avec Jimmy Iovine avant de rejoindre le célèbre label de soul, Motown, filiale d'Universal Music Group2.
En , il sort un album gratuitement intitulé Year of the Dragon sur le site Google Play. Devrait suivre un nouvel album solo, Extinction Level Event 2, en référence à son album de 1998, Extinction Level Event: The Final World Front. Comme à son habitude, le rappeur avait d'abord avancé que son album s'intitulerait The Chemo3.
